腹膜透析治疗心力衰竭利尿剂抵抗患者的临床应用
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心力衰竭（heart failure，HF）是严重的心血管事件，也是日益严峻的全球公共卫生问题。全球HF的病例数量从1990年的3 350万例增加到2017年的6 430万例，并在未来会继续上升 ［ 1 ］ 。尽管基于循证医学证据的治疗方法在不断更新，但仍有许多HF患者最终进展到疾病晚期，晚期HF患者约占总HF患者的1%～10%，最终大多数患者因年龄和合并症等因素不适合进行长期机械循环支持和心脏移植手术，因此指南通常推荐将其转诊至姑息治疗 ［ 2 , 3 ］ 。容量超负荷是大多数慢性HF患者的标志，通常与利尿剂抵抗和肾功能不全有关，可使充血性HF难以控制，并提示预后不良，最终治疗选择有限。在过去几十年里，腹膜透析（peritoneal dialysis，PD）治疗HF使患者的心功能分级改善，住院率下降，生活质量提高，甚至病死率降低，得到了人们越来越多的关注。然而大多数研究属于观察性研究，且患者病例数量有限，此外开始PD治疗的最佳时机和受益最大的人群还不得而知。因此近年来PD治疗HF利尿剂抵抗患者的临床研究越来越多，并同时发现了心肾获益的证据。本文简介了HF患者发生利尿剂抵抗的主要机制，PD治疗HF利尿剂抵抗的靶点、优势及处方调整，以期为临床提供指导。
一、HF利尿剂抵抗的定义及机制
利尿剂是缓解充血性HF的基础用药，其剂量应在早期和反复评估利尿剂反应的基础上及时调整，以减轻充血性HF，在临床中袢利尿剂最为常用 ［ 4 ］ 。利尿剂治疗的目的是清除体内多余的水和钠，因此尿量可以作为利尿剂反应的指标，大剂量袢利尿剂可增加HF患者尿量、减轻体重、缓解呼吸困难及改善容量超负荷。HF利尿剂抵抗定义为尽管利尿剂剂量充足且不断增加，但仍不能解除HF患者的心脏充血，使用呋塞米>80 mg/d钠排泄量占过滤负荷的百分比低于0.2%，以及在使用2次160 mg/d呋塞米72 h内钠排泄<90 mmol ［ 5 ］ 。利尿剂抵抗在HF患者中较为常见，在代偿性HF老年患者中发生率为21%，与病死率增加独立相关 ［ 6 ］ 。使用袢利尿剂如呋塞米>80 mg/d或布美他尼>2 mg/d可显著增加HF患者的病死率 ［ 7 ］ 。
HF利尿剂抵抗可能存在但不限于以下几种发病机制 ［ 7 ］ ：（1）药物释放的药效学和药代动力学发生变化，包括吸收、分布、代谢变化，如口服利尿剂的生物利用度可能因肠道吸收延迟而降低，从而导致利尿剂抵抗；（2）药物存在相互作用，如与非甾体抗炎药联合作用，非甾体抗炎药产生前列腺素抑制剂，从而减少肾脏灌注，造成利尿剂抵抗 ［ 8 ］ ；（3）长期服用袢利尿剂减少髓袢环内钠的重吸收，并导致更多的钠输送到远曲小管，使得这一区域的细胞肥大，最终增加钠的重吸收，减少钠排出，称为“刹车现象”。上述情况都会降低HF对袢利尿剂的反应，这意味着需要增加袢利尿剂剂量才能获得适度的利尿量，当增加剂量的袢利尿剂不能充分减轻HF患者的心脏充血时，建议与其他利尿剂（如噻嗪类药物、盐皮质激素受体拮抗剂、乙酰唑胺及钠葡萄糖协同转运体2抑制剂等）联合使用 ［ 4 ］ 。HF患者使用大剂量利尿剂除了会出现利尿剂抵抗，还容易出现电解质紊乱、肾脏缺血、肾损害加重等，使HF治疗变得更棘手。利尿剂抵抗是一种常见的、多因素的临床挑战，需要创造性的、基于生理的解决方案 ［ 9 ］ 。
二、超滤是治疗HF患者利尿剂抵抗的重要靶点
除了使用利尿剂外，超滤是去除体内多余水和钠的最佳选择。在过去几十年中，人们越来越关注超滤作为利尿剂的补充治疗，尤其是在发生利尿剂抵抗的HF患者中，超滤可以通过血液透析（hemodialysis，HD）和PD来实现 ［ 10 ］ 。使用体外循环的HD超滤通过半透膜（血液过滤器）和压力梯度将水分从血浆中分离。PD是应用人体的腹膜进行液体交换，PD导管引入PD液进入腹腔，通过超滤作用清除体内多余水分，最终从PD液中排出，PD比HD治疗更具生理性，血流动力学状态更稳定，医疗费用更节约，HF患者使用这两种透析方式的透析效果及全因死亡率无明显差异 ［ 11 ］ 。因HD单位时间内超滤快于PD，且中心静脉置管易于操作，临床医师尤其是非肾脏科医师更倾向性选择HD治疗利尿剂抵抗的HF患者。《中国透析患者慢性HF管理指南》 ［ 12 ］ 指出PD患者可通过缩短透析液存腹时间、增加透析液葡萄糖浓度、增加透析剂量、使用新型PD液如艾考糊精PD液及自动化PD来增加超滤。
PD超滤改善HF利尿剂抵抗患者心功能的主要机制是解除容量超负荷，PD液是含有渗透剂、电解质及缓冲碱的无菌溶液，其灌入腹腔后通过渗透梯度清除体内多余水分，从而改善微循环、调节淋巴回流、减轻组织水肿及保护器官。艾考糊精PD液具有较优的生物相容性，高效的超滤功能可维持长达16 h，尤其适合高转运、高平均转运腹膜特性患者，有利于HF利尿剂抵抗患者的超滤和容量管理。
在急性失代偿HF患者中，超滤和利尿剂治疗研究有着不同的结论。在UNLOAD HF研究中，与利尿剂治疗相比，超滤在随访90 d时可出现体液减少、体重减轻及心血管事件减少等益处 ［ 13 ］ 。在CARRESS HF研究中，与分级利尿剂治疗相比，超滤未见明显优势，两者显示相似的体重减轻，消化道出血、感染、肾功能恶化等严重不良事件数量无差异，值得注意的是，在这项研究中超滤率是固定的，未根据患者的需要进行相应调整 ［ 14 ］ 。此后AVOID HF研究试图通过可调节的超滤率解决这一问题，超滤组发生HF和心血管事件的时间有延长趋势，但仍需要进一步的研究来阐明超滤作为高剂量利尿剂治疗的替代方案的作用 ［ 15 ］ 。目前的建议是，如果使用大剂量利尿剂逐渐出现利尿剂抵抗，应考虑使用超滤治疗，一旦选择超滤，应调整超滤率，尤其在前几小时内选择较低的超滤率，HF患者的耐受性更好，超滤在急性失代偿HF患者中的短期益处更为明显，但其效果在90 d后甚至更长时间有待探讨 ［ 16 ］ 。
三、PD治疗HF患者的利尿剂抵抗
1. PD对HF利尿剂抵抗患者钠的清除：在实现减轻HF利尿剂抵抗的容量超负荷时，去除体内多余的钠非常重要。EVEREST研究表明，尽管使用精氨酸加压素受体阻滞剂托伐普坦可充分减轻HF患者的容量超负荷，但未能降低全因死亡率、心血管病死率或因HF的再住院率，考虑与钠未清除有关 ［ 17 ］ 。钠被认为是细胞外体积的主要决定因素，在HF充血的发展过程中起着至关重要的作用。PD对钠清除是治疗充血性HF的主要靶点，尤其是当患者有足够的残余肾功能时 ［ 18 ］ 。
2. PD治疗HF患者利尿剂抵抗的优势：利尿剂抵抗存在容量及钠超负荷，PD可超滤多余水分，同时清除钠，从而改善心脏充血，与此同时停止利尿剂使用可减轻患者因使用利尿剂出现的电解质紊乱、肾脏缺血等。PD不仅治疗终末期肾病，对于不同原因的充血性HF也有良好的治疗效果，从严重降低的射血分数到保留的射血分数以及各类型的心肌病等 ［ 19 , 20 , 21 ］ ，还可以去除心肌损害相关因子，如戊糖核酸、肿瘤坏死因子α、白细胞介素（interleukin，IL）-1、IL-6等 ［ 22 ］ 。PD是一种居家治疗方式，可以持续、温和地去除体内多余的水分和溶质，对血流动力学影响小，在引流PD液和缓解间质水肿时，还可减轻肾静脉和腹腔压力，并可根据患者的临床需求和日常生活制定个性化的治疗方案。临床疗效方面，PD对HF利尿剂抵抗患者有改善心功能、保护残余肾功能、提高生活质量、节约医疗费用及降低住院率和病死率等优势（ 表1 ）。
3. 透析通路及透析时机选择：欧洲心脏病学会急性和慢性HF诊断和治疗指南和《中国HF诊断和治疗指南2018》均推荐利尿剂抵抗的HF需立即行超滤治疗 ［ 29 , 30 ］ 。Auguste等 ［ 31 ］ 使用Seldinger法经皮穿刺PD置管术对HF利尿剂抵抗患者置管，并在2周内进行PD治疗，每天使用至少1次750～1 000 ml艾考糊精PD液交换，主要用于超滤，而对于一些溶质清除需求患者最初使用含葡萄糖透析液进行每天至少2～3次的增量交换，最终心功能显著改善。Shao等 ［ 27 ］ 在慢性心肾综合征所致难治性充血性HF患者中置入PD导管后立即开始PD治疗，无间断使用2 L PD液交换，PD液在腹腔里最短停留1 h进行超滤，如超滤效果好、体重下降，适时延长PD液的留腹时间，直至达到干体重水平，最终心功能症状显著改善，患者生活质量提高。
4. 透析模式选择：相比持续不卧床PD，日间不卧床PD治疗模式的维持性PD患者液体清除量更多，容量超负荷显著改善，心胸比例变化更小 ［ 32 ］ 。自动化PD可以通过提供更大的透析液剂量及仰卧位透析增加腹膜交换面积从而增加水和钠的清除。使用艾考糊精PD液可以产生持续的胶体渗透梯度，从而最大限度地去除水和钠，对于HF利尿剂抵抗患者而言，最具成本效益和舒适性的PD治疗方式是每天更换1次长时间（夜间PD时间>10 h）的艾考糊精PD液，通常可有效减轻水钠潴留 ［ 33 ］ 。
5. 兼顾并发症：在大多数医疗干预中需兼顾并发症发生率，其中PD治疗HF利尿剂抵抗患者的腹膜炎发生率为0.02～0.46次/患者年，与PD治疗终末期肾病患者的腹膜炎发病率相似 ［ 10 ］ 。根据国际PD学会最新指南，PD患者每年出现PD相关性腹膜炎的发生率不应超过0.40次/患者年 ［ 34 ］ 。
四、PD对HF利尿剂抵抗患者靶器官的保护
1. 改善心功能：一般使用左心室射血分数（LVEF）来评估HF患者的心功能，不同LVEF的HF患者都可以接受PD治疗。多项研究表明PD治疗后HF患者LVEF改善 ［ 28 ， 35 ］ 。一项荟萃分析研究评估PD治疗前后LVEF的差异，发现PD治疗后LVEF有平均>10%的上升，最高可达31.1% ［ 10 ］ ，这与超滤相关有益的血流动力学效应相关，并与Frank-Starling曲线左移以及去除炎性因子如IL-1、IL-6和肿瘤坏死因子α相关 ［ 36 ］ 。利尿剂抵抗的晚期HF患者可出现右心功能不全，一项PD治疗右心衰竭伴或不伴左心衰竭患者的研究显示，容量超负荷、肺动脉收缩压升高、右心室功能损害和严重三尖瓣关闭不全的患者经PD治疗后心功能得到不同程度的改善，在具有残余肾功能患者中改善更为显著 ［ 37 ］ 。此外，使用PD治疗HF利尿剂抵抗可稳定患者的内环境，如纠正高钾血症及稳定血肌酐水平，患者还可更自由地使用一些改善心功能的药物如肾素血管紧张素系统阻滞剂和醛固酮拮抗剂等，获益更多 ［ 10 ］ 。
2. 保护残余肾功能：HF利尿剂抵抗患者通常会出现不同程度的肾衰竭、心输出量减少和体液重新分布。利尿剂抵抗被认为是HF引起肾衰竭的重要原因，肾衰竭的机制是肾灌注减少、交感神经系统刺激和肾素血管紧张素醛固酮系统（renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS）激活，肾脏水、钠吸收增加以维持肾灌注和肾小球滤过率，这些机制通过促纤维化、细胞凋亡、氧化应激和炎性反应对心脏和肾脏产生有害影响 ［ 38 ］ 。研究提出，HF利尿剂抵抗的容量超负荷导致的肾静脉压增加可能是肾衰竭的主要驱动因素，肾静脉压增加降低了肾小球的净压力梯度，导致肾小球滤过率降低、水和钠排泄减少，加剧了肾脏充血 ［ 39 ］ 。控制充血性HF与更好的临床结局相关，可降低住院率和防止容量超负荷导致的肾功能恶化 ［ 36 ］ 。一项荟萃分析研究显示，282例慢性肾脏病4期及以上的难治性HF利尿剂抵抗患者PD治疗前后估算肾小球滤过率的差异无统计学意义，证实PD治疗可以延缓肾功能进展、保护残余肾功能 ［ 40 ］ 。
3. 治疗利尿剂抵抗的心肾综合征（cardiorenal syndrome，CRS）：CRS是心脏和肾脏其中一个器官的急性或慢性功能障碍导致另一器官的急性或慢性损害的临床综合征，CRS伴随心脏和肾脏的双向功能障碍，其中一个器官启动、延续和（或）加速另一个器官功能的下降，CRS在HF患者中很常见，提示预后不良。除了肾灌注减少和肾静脉压升高的血流动力学驱动因素外，RAAS激活、交感神经系统刺激、一氧化氮和活性氧平衡破坏以及炎性反应均参与了CRS的发病机制，肾血管疾病可加速CRS的进展 ［ 41 ］ 。利尿剂抵抗导致的容量超负荷是CRS中常见和复杂的问题，可导致患者频繁住院和高病死率 ［ 31 ］ 。PD治疗利尿剂抵抗的CRS可表现为PD持续超滤液体，对血流动力学影响较小，减少对RAAS和交感神经系统的刺激，降低突发低血压风险，对心脏和肾脏均起到一定的保护作用，可以有效清除体内多余的钠、改善微循环充血、减轻肾脏水肿，并打断CRS中心静脉压升高引起肾间质水肿的恶性循环，清除炎性介质、纠正酸中毒和贫血、改善心肌功能、保护残余肾功能、降低住院率等。使用心胸比、血清白蛋白、体重指数等指标可评估PD患者充血性HF的容量状态 ［ 42 ］ 。
五、小结
PD是晚期HF患者利尿剂抵抗的一种有价值、安全有效的治疗方式，可降低住院率、改善心功能、保护残余肾功能、提高患者生活质量和生存率。然而，目前大多数研究局限于观察性队列，进行更大规模的随机对照试验极其重要和迫切需要。此外，PD通常作为重症HF患者最后的治疗手段，在HF早期阶段行PD治疗是否能获益还需要进一步的研究来证实。
引用：成水芹,余乐,张志宏,等. 腹膜透析治疗心力衰竭利尿剂抵抗患者的临床应用[J]. 中华肾脏病杂志,2024,40(07)：573-577.
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